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Jérôme Deschamps, dont la famille est originaire du département de l’Yonne, est le neveu de Hubert Deschamps et le petit-cousin par alliance de Jacques Tati. Il a fait ses études au lycée Louis-le-Grand où il rencontre Patrice Chéreau et Jean-Pierre Vincent avec qui il fait ses débuts, avant de s’orienter vers le théâtre professionnel en étudiant au Centre de la rue Blanche puis au Conservatoire national supérieur d’art dramatique de Paris. Il entre à la Comédie-Française sous la direction d’Antoine Vitez, puis monte son premier spectacle en 1977.
Jérôme Deschamps travaille en collaboration avec Macha Makeieff depuis 1978 ; ils sont partenaires à la scène comme à la ville. Le théâtre de Jérôme Deschamps et Macha Makeieff est un assemblage d’écriture, de travail cinématographique plan à plan, combinant les représentations graphiques et sonores du monde, formant un montage, et dont les acteurs gardent leurs particularités intrinsèques, petits défauts et maladresses de la vie quotidienne ce qui a la particularité de rendre chaque couple personnage-acteur irremplaçable et non-interchangeable. Jérôme Deschamps a également travaillé avec Jacques Tati en 1979 pour le spectacle Les Oubliettes.
En 1979, il crée une pièce Les Deschiens à la suite d’une commande d’Antoine Vitez pour le printemps d’Ivry. En 1981 il crée, avec Macha Makeieff, la compagnie Les Deschiens, qui deviendra en 1993 une série télévisée diffusée sur Canal+. Après avoir été nommé, conjointement avec Macha Makeieff, directeur artistique du théâtre de Nîmes en mars 2003, Jérôme Deschamps est nommé directeur du Théâtre national de l’Opéra-Comique le 27 juin 2007, jusqu’à la fin de la saison 2014/2015. Son successeur est Olivier Mantei.
C’est sous son parrainage qu’a eu lieu en 2008 la 6e édition du Festival du court-métrage de Saint Maur.